慢性肾炎

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是什么疾病可以误诊超过20年 [复制链接]

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有这样一种疾病,因其症状多样,且具有非特异性,导致其经常被误诊为类风湿性关节炎、慢性肾炎、心衰等各种疾病。

这种“怪病”便是法布雷病,其发病率只有约几万分之一,全中国目前确诊的法布雷病患者仅几百人。

而这只是冰山一角,更多的患者患病多年,反复发作,辗转求医,未能确诊,甚至被误诊……

疾病概况

法布雷病(Fabry病),又称“Anderson—Fabry病”(Anderson—Fabrydisease,AFD),年分别由两位皮肤科医生WilliamAnderson(德国)和JohannesFabry(英国)最早报道,由此得名,该病是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症(Lysosomalstoragediseases,LSD)。其发病与Xq22.1的α-半乳糖苷酶A(α-GalA,一种溶酶体酶)基因突变有关1。国外报道法布雷病在一般人群中的年发病率为1/。

作为一种罕见的单基因遗传病,法布雷病临床表现多种多样,全身多个器官和组织可累及,在不同年龄、不同性别存在很大差异,因此该病的误诊或漏诊仍常见。欧洲FOS登记数据显示,从症状出现至确诊的平均时间在男性患者为13.7年,在女性则长达16.3年,延误诊断超过20年者多见3。国内孟岩等报道平均延误诊断时间为13.4年4。

临床表现

法布雷病临床表现多样,常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累。以GL-3和Lyso-GL-3为主的代谢产物最早在胚胎早期贮积于组织器官。患者多在青少年时期出现症状,并随病程进展而逐渐加重。其中,肾脏、心脏、脑是后期主要受累脏器1。

根据临床表现,可将法布雷病分为经典型和迟发型两型(图1)1:

国外文献报道,迟发型发病较经典型≥10倍2,据上海交通大医院统计资料显示,目前国内诊断为法布雷病的患者中66.1%男性患者为经典型,75%女性患者为迟发型5。

发病机制

法布雷病由α-GalA部分或完全缺失引起。α-半乳糖苷酶A(α-GalA),其编码基因GLA,位于Xq22.1,大小为12kb,由7个外显子组成,目前7个外显子内均有突变报道6-7。α-GalA是一种糖蛋白,属外切糖苷酶类,对О-糖苷键有高度专一性,可作用于多种底物。在体内,α-GalA水解以α-半乳糖残基为末端的糖复合物,可使鞘糖脂的底物三己糖酰基鞘脂醇(globotriaosylceramide,Gb3)和二己糖酰基鞘脂醇(galabiosylceramide)等水解。法布雷病患者先天α-GalA缺乏,鞘糖脂蓄积于多种组织器官,如肾小球、肾小管、心肌细胞、血管内皮细胞、瓣膜纤维细胞、传导纤维、角膜、自主神经节、背根神经节、脑干组织,最常受累的器官是心、肾、脑,外周神经,从而引发相应症状8。

诊断方法

α-GalA活性检测:简单快捷,样本多为外周血白细胞、血浆、干血纸片(DBS)等2。男性患者α-GalA活性严重下降或缺失,可提示患有法布雷病;女性患者受X染色体随机失活的影响,α-GalA活性水平不一,女性患者需结合基因检测、底物及衍生物水平来明确诊断1。基因检测:是诊断的重要检测手段,可提取外周血、干血纸片样本或头发毛囊等组织的DNA。除明确诊断外,基因检测还能确定基因突变类型协助判断临床表型,指导家系筛查2。生物标志物检测:包括血浆GL-3水平检测和血浆Lyso-GL-3水平检测。血浆GL-3水平是诊断法布雷病常用的生化指标,男性患者血浆GL-3水平明显高于健康人群,而女性患者普遍较低,且多处于参考值范围,因此,对女性诊断的意义有限;血浆Lyso-GL-3水平敏感度比GL-3更高,且与临床表型有良好的相关性,显著升高有助于区分经典型和迟发型。组织病理学活检:具有辅助诊断意义,可检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织2。治疗手段

法布雷病的治疗目标在于延缓疾病进展,改善生活质量,降低相关并发症的发病率,延长患者生存期。目前治疗手段包括:ERT(酶替代疗法)、对症治疗、其他治疗方法1。

ERT:ERT通过外源性补充基因重组的α-GalA,替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α-GalA,促进GL-3的分解,减少GL-3和Lyso-GL-3在器官组织的贮积,减轻患者疼痛程度,减少蛋白尿,并改善其他相应症状,阻止或延缓多系统病变发生12。对症治疗:法布雷病累及多个组织器官,对症治疗主要是针对各脏器受累情况(具体治疗方案需专科医生评估)。但仅通过对症治疗来管理法布雷病并不合适,对症治疗并未针对潜在的法布雷病发病机制13。其他治疗方法:包括分子伴侣疗法(又称酶增强疗法,暂未在我国上市)、底物减少治疗、基因治疗及基于mRNA治疗等,有望为法布雷病的治疗提供新的方向2、14。新药信息

阿加糖酶α替代治疗作为一种ERT被国外指南/共识推荐为法布雷病的一线疗法15,新发布的《中国法布雷病诊疗专家共识(年版)》也对ERT进行了重点描述1。年8月,经国家药品监督管理局批准,阿加糖酶α注射用浓溶液用于确诊为法布雷病(α-半乳糖苷酶A缺乏症)患者的长期酶替代治疗,可带来长期的心、肾保护并延缓疾病进程16。

法布雷病是一种单基因遗传罕见病,临床表现多样,导致误诊误治,患者深受其害,亟需全社会共同

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